类似高殷被自己等人推翻的事情再次发生，开始大肆诛杀宗室诸王。
太原王高绍德是文宣帝高洋第二子，也是高殷同父母的亲兄弟，武成帝强乱自己嫂嫂高洋老婆李祖娥也就是高绍德之母李太后，因李祖娥杀死了与高湛的女儿，高湛大怒骂高绍德：“你父打我时，竟不来救！”并在李祖娥面前用刀环击打并杀害高绍德，亲自把他埋在游豫园。
高澄的长子河南王高孝瑜因谏劝胡皇后不应该和做臣子的和士开握槊，又进言赵郡王高叡之父高琛死于犯罪，不应太亲近他。
于是和士开、高叡便对其加以谗毁，高湛大怒，在一次酒席上命高孝瑜饮酒三十七大杯，又让人在高孝瑜回家的路上将高孝瑜毒杀。
高孝瑜的三弟河间王高孝琬是高澄嫡子，听说大哥被毒死，恨得扎草人射箭，以泄心中怨愤。
和士开听说后，又对高湛说：“高孝琬把草人当成您来射！”高湛命人鞠讯，高孝琬一个失宠的姫妾又诬称：“孝琬画陛下图形夜哭切齿。”其实，那幅图象是河间王生父高澄，儿子忆父，每每对之流泪。
但是高湛怒极，把高孝琬抓进宫中，派卫士用皮鞭猛抽打高孝琬，后来高湛觉得不过瘾又命亲卫用铁锤将高孝琬的两腿打断，高孝琬最后活活疼死。
高湛杀死了自己亲兄弟的儿子后还不算完，又将目光投向了自己同父异母的其他兄弟，不久高欢之子平阳王高淹、彭城王高浟先后被杀。
杀死了这些宗室后，高湛总算是暂时消停了一段时间，但是不久高湛又因为出现了“白虹贯日”、“赤星见”的天文星象，认为不祥，想杀高演的太子、时为乐陵王的高百年以压制镇服灾祸。
这时就有个曾教过高百年书法的博陵人贾德胄跳了出来，秘密向高湛报告高百年写书法时曾描写过数个“敕”字。因“敕”字有皇帝命令的意思，高湛抓住这个借口，传召侄子入宫，虐杀高百年。
高湛大杀宗室的同时又宠任一批鄙陋无知的小人，西域商胡后裔和士开因善握槊之戏，且滑稽谄媚，更因为私通胡皇后，结果在胡皇后的要求下升任侍中、尚书右仆射，而高湛竟然丝毫不知情。
而和士开也竟然劝说高湛，自古帝王无论是尧、舜那样的圣主，还是桀、纣那样的昏君，死后都成灰土没什么两样，陛下宜及少壮，恣意作乐，纵横行之，即是一日快活敌千年。
就是这样一个佞臣，高湛却极为赏识他，在后来临死前竟称和士开有伊尹、霍光之才，把朝廷大政托付给他。
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