并不是一个单纯的贸易商行，它还肩负着海关的责任。
但广州的外商鸦0片走私猖獗，作为十三行的头领，伍秉鉴和伍崇曜自然脱不了干系。实际上，尽管鸦0片走私可以获取暴利，十三行行商们却都对其避之唯恐不及。
伍家的怡和行向来做的是正经生意。但是，伍家担保的外国商人为了谋取暴利，往往夹带鸦0片，在伶仃洋外与不法商贩进行鸦片贸易。
这其中就包括最大的鸦0片贩子英国人颠地，还有伍秉鉴的干儿子美国旗昌洋行老板约翰?福布斯。
按照当时的“保商制度”，外商走私鸦0片一旦查实，为其担保的行商连同整个十三行都要承担责任，一般要罚没鸦片价值的50倍罚金。伍家在十余年中，被偷运鸦0片的外商连累着，罚没上百万两银子。
出任钦差大臣林则徐，一到广州，便直接要求鸦片贩子颠地主动交出的鸦片。颠地不愿意，伍秉鉴亲自出面相劝，最后颠地只肯交出37箱鸦0片。
无奈，伍家又自己出钱给颠地，让他再出一千箱，凑了1037箱交到林则徐处。
但林则徐很不满意，认为伍家和洋人欺骗钦差，直接下令将伍崇曜革去职衔，逮捕入狱。
又将伍秉鉴和另一行商茂官潘正炜摘去顶戴，套上锁链，押往宝顺洋馆，催促颠地进城接受传讯，并扬言如果颠地拒绝前往，就会将伍秉鉴和潘正炜处死。
然而，颠地全然不顾这两位老朋友的生死，依然拒绝前往。
面对英人的傲慢，林则徐大怒，对伍秉鉴及十三行深感失望，便不再通过伍家与外商交涉，下令直接封锁商馆，断绝粮、水等供应。
保释出狱的伍家父子，见其他许多跟鸦0片无关的洋人遭受无妄之灾，心生同情，便派人偷偷给洋人送去吃食和水。由此，虽获得许多洋人的感激，但被满清官府及民间百姓认为是汉奸，洋人走狗。
英人被迫无奈，交出鸦0片，林则徐主持了震惊世界的虎门销烟。
次年，中英鸦0片战争爆发。伍秉鉴父子率领十三行的行商们，积极募捐，出资修建堡垒、建造战船、制作大炮。纵然如此，清朝政府仍全线溃败。
奇怪的是，英军并没有攻入广州城。
这当然不是因为广州城固若金汤。而是广州将军命令伍崇曜去跟英军首领义律求和，最终，伍崇曜凭借伍家与英军的一点关系，双方签订协议，并由十三行代替清廷于一个星期内交出600万元赔款，英军则退至虎门炮台以外
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