突厥分为东西二部以后，但东部突厥仍然有很强大的军事实力，对隋朝边境造成重大压力。东部突厥都蓝可汗即位以后，杨坚支持启民可汗反叛。在启民失败以后，杨坚立刻隆重迎接启民，承认他的东部突厥大可汗地位，同时让他在大隋漠南草原建国，并动用了大隋的民力，为他兴建了白城，是为突厥南部汗庭。东部突厥自此又一分为南北二部。
而此时的大隋已经完全了大一统，在和突厥的对抗中处于上风。到了突厥都蓝可汗死后，西突厥多次攻击启民可汗，并且侵扰隋朝边境。突厥阿勿思力俟斤等人南渡黄河，掠夺启民可汗部下男女6千人，牲畜20多万头。隋云州道行军元帅杨素率诸军追击，大破阿勿思力俟斤军，夺回全部被俘人口及被掠畜***还启民可汗。当时有许多突厥人投降。长孙晟又建议启民可汗派遣若干使者，分道前往北方招抚铁勒诸部等。铁勒的思结、伏利具、浑、斛萨、阿拔、仆骨等10多部背叛达头可汗，归附启民可汗。奚、霫等5部也内迁。达头可汗西奔吐谷浑，从此在历史上消失。启民可汗把达头的部众收归自己统率。长孙晟送启民可汗北迁碛口使他更方便管理整个东部突厥汗国。
启民可汗病死于大业五年，杨广为此“废朝三日”，以示哀悼。立其儿子咄吉为始毕可汗。
几年以后，始毕可汗统一东部突厥，成为大隋最大的边患，并在大业十一年八月，率领数十万骑兵南下，袭击北巡的杨广。自此，隋朝与东部突厥再次对立，但此时隋朝内部起义频频爆发，内乱、分裂严重削弱了国力，而东部突厥则因内部统一而转向强大，东起契丹、室韦，西尽吐谷浑、高昌诸国都降附东突厥。东突厥控弦之士多达百余万，达到了“戎狄炽强，古未有也”的空前强盛程度。
之后，始毕可汗把长孙晟对付突厥那一套转用于大隋，他立割据雁门的刘武周为定杨可汗、赠割据朔方的梁师都狼头纛，封为大度毗伽可汗，后又称为解事天子。并出兵助梁师都打下了雍北八郡；之后，攻破五原郡占榆林的郭子和也北附突厥，始毕可汗封为平杨天子，薛举、李轨、李渊也先后向突厥称臣。
直到杨侗横空出世，才遏制了东部突厥发展的势头和险恶用心，先破突厥南部汗庭，再于马邑斩杀了包括始毕可汗父子在内的数十万大军，接着将东部突厥一分为三，然后，又多次率军入侵大草原，杀得东部突厥大草原血流成河，从而使颉利可汗龟缩在于都斤山，默默的舔伤口。
颉利可汗南侵之心固然不死，但顺势上位的他本就没有威
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