公元211年三月，曹操派遣钟繇、夏侯渊率军西出河东，试图借道马超势力领地关中，进攻汉中军阀张鲁。马超，包括以韩遂为首的关西军阀，无不怀疑这是曹操施的"假道灭虢"之计，目的在于吞并凉州。马超联合关中、安定、河东、成宜等十部共十万军马，宣誓抗曹。为了增加更多抗曹力量，马超亲赴韩遂大营，对韩遂说："我已放弃在京的父亲马腾，今以韩将军为父，希韩将军纳我为子。"阎行劝谏韩遂："弃父亲者，危厄人也！主公不可与其共谋大事。"但韩遂不听，接受关中联军都督之职，下令挥师东进，陈兵渭河、潼关一带。此举导致关中数以万计家庭为避战乱逃往汉中，史称"韩遂、马超之乱"。
闻知韩遂、马超来攻，曹操先是派遣曹仁等诸将坚壁固守。之后亲率中原大军西征，与韩遂联军对峙于潼关，并准备西渡渭河。马超献计于韩遂："可在渭河北岸据守，不用二十天，河东曹军粮食用尽，便会自行撤军。"但韩遂坚持自己的"半渡击之"计策。曹操后来获知马超之计后，感叹道："马超小儿不死的话，我恐怕连葬身的地方都没有了。"
马超以自己的神勇，对曹操造成了极大威胁。《三国演义》中“曹操割须弃袍"、"'虎痴'与马超对擂"、"许诸刀砍攀船士兵"等脍炙人口的桥段，就发生在此期间。好在曹操后来使用离间计，破了韩遂与马超的"父子"联盟。虽然后来马超有过聚拢部队再夺陇上诸郡的短时辉煌，但最终还是落败。不得已的情况下，马超依附汉中军阀张鲁。
曹操夺取关中后，即将眼光瞄向汉中。益州军阀刘璋生怕汉中被曹所得，危及己身，遂拨军队、军火、军粮给暂栖其处的"本家兄弟"刘备，让他去打汉中，以期形成"刘备守汉中，我守成都"的战略格局。不想刘备通过诸葛亮使的"离间计"，将依附张鲁的马超招到自己麾下。马超此叛，又害了其妻三族。
刘璋终于察觉刘备阴谋，开始防范。刘备索性反目，命令马超的精锐骑兵，参于攻击成都，迫使刘璋投降。
公元218年，刘备夺取汉中，马超及时献上一份"大礼"：联名上书要求刘备当"汉中王"。出于回报马超的"懂事"，刘备将其列入五虎上将。此情传到关羽耳里，气得关羽大发牢骚："拒与马超同列"。直到诸葛亮力做"思想工作"，关羽方才作罢。
马超获得五虎上将殊荣不久，被刘备以明升暗降方式，派往成都百里之外，从事地方工作。这年春节，马超远房亲戚马种，去给马超贺春。马超一边用拳
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