年，刘备起兵进攻汉中。曹真以偏将军之职，率领所部，汇同曹洪、曹休和雍州刺史张既等部，击败刘备部下吴兰。
莅年，刘备南渡沔水，在定军山一战中，斩杀曹军统帅夏侯渊。曹操十分忧虑汉中战事，任命曹真为征蜀护军，又督徐晃于阳平关击败刘备部下高翔。曹操随后亲率大军进入汉中，但一直难以战败刘备，遂决定放弃汉中，著名的"鸡肋"桥段，就发生在这一时期。
公元220年，曹丕继承魏王，封任曹真为镇西将军，都督雍州、凉州诸事，因颇有建树，被曹丕召回洛阳，升任上军大将军之职，都督中外诸军事，假节钺，成为曹魏军队继曹丕之后的最高统帅之一。
莅年十一月，曹真率领魏军，大败河西少数民族联军之乱，彻底平定河西。据《魏书》记载，此战"斩首五万余级，获生口十万，羊一百一十一万口，牛八万"，破胡捷报传到洛阳，曹丕高兴非常。也是应该值得高兴，因为此战重新打通了西域和中原王朝往来之路，促使鄯善、龟兹、于阗王于次年二月，遣使朝贡曹魏，曹魏彻底恢复了汉朝在西域的统治。
西域归顺，促使曹丕喜不自禁地膨胀。被"胜利冲昏头脑"的他，不听谋士贾诩力劝暂缓攻吴之谏，于公元222年，一意孤行，举兵三路，南征孙权。曹真率军围攻战略要冲南郡江陵县，在连续重创吴将孙盛、诸葛瑾后，夺取了江陵中洲，彻底包围江陵城。
江陵城防工事牢固，为减少攻城伤亡，曹真令士兵堆土山、挖地道，在城边垒起高于江陵城墙的楼撸，日夜向城中放箭。由于吴军守将朱然指挥得当，曹军两个营垒反被攻破。如此情况下，曹真只得采用围城之策，被动对付朱然。如此僵持六个月，吴军粮食将尽，破城在望。不料此时天助朱然，起了疫疾，双方军队皆受其害。孙权审时度势，率先放下身架，表示愿意重新纳贡曹魏。已被久战拖得国力衰竭的曹丕，乐接这条梯子，于是顺水推舟，罢战撤兵。
公元226年，曹丕驾崩。临死前，立曹睿为太子，托嘱曹真、曹休、陈群、司马懿等四人辅佐曹睿。
纵观曹魏阵营五任皇帝，除了第四任曹髦、第五任曹奂属下的大将军被司马师、司马昭篡掌外，曹真所建功勋，无出其右。有学者认为，如果曹真的寿龄能够得以延长的话，那么司马家族，铁定形成不了气候。
公元231年，曹真谢世。按照将门出虎子的思维，魏明帝曹睿开始重用曹真长子曹爽，不过可惜的是，将门出的是犬子一一公元249年，司马懿发动"高平
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